新型コロナウイルス

[まとめ] 小児の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ver.3

2月中旬から小児に特化して新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の文献を読み、ブログ記事にし、noteにまとめるという作業をコツコツ行ってきました。

開始当初は小児のデータが少なく、なかなか全体像が掴めませんでした。その時点で投稿した記事はこちらになります:

[まとめ] 小児の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ver.12月中旬から小児に特化して新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の文献を読み、ブログ記事にし、noteにまとめるという作業を行って...

その後、幾分か情報が増えてきており、徐々に全体像がつかめてきています。

前回は5月上旬、ある程度の全体像がみえてきたので、小児の新型コロナウイルスのまとめ記事をアップデートしました。

[まとめ] 小児の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ver.22月中旬から小児に特化して新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の文献を読み、ブログ記事にし、noteにまとめるという作業を行って...

今回は、さらにアップデートさせた記事です。前回より、文献の数は30本ほど増え、90本文の知識をまとめています。

最近は文献が増えすぎて、一部は最新のものではないかもしれません。あと、私の中で曖昧で説明できないところは、意図的に説明していない項目もありますが、ご容赦していただけると幸いです。

目次

新型コロナウイルスの流行

2019年12月、中国の湖北省武漢市(人口900万人の都市、湖北省の人口は5800万人)で新たな感染症が発生しました。(1)新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)という7番目のコロナウイルスへの感染によります。(2)

以降、この感染症は世界的に拡大し、日本を含む様々な国の小児の患者数も増加傾向にあります。

2月下旬から小児の症例報告例が徐々に増えてきて、その後に症例集積、病院レベルでの観察研究などの結果が増えてきています。さらに、2020年1月1日〜3月18日までに報告された45の文献のシステマティック・レビューも出版されました。(2)

今回は、これらの文献を参考に、小児の新型コロナウイルスの情報をまとめてみました。

小児の感染者数

中国、イタリア、アメリカ、韓国の小児の感染例は以下の通りでした:

やや古い情報も多いですが、新型コロナウイルスの感染者数全体からすると、小児の症例の割合は低く、いずれの国も高くても5〜6%くらいです。

小児の感染者の詳細な年齢分布も、韓国から報告されています。(9)


(文献7より拝借)

感染者の多くは小学生以降のようで、6歳未満の乳幼児の症例は少ないようです。

感染経路や潜伏・排泄期間は?

一般的な感染経路は、咳・くしゃみから出る呼吸飛沫や、それに汚染されたものを接触して起こると考えられています。

これ以外にも、糞便を介した感染ルートも1つとして考えられています。(1,8)

家族内感染が多いって本当?

過去の症例集積をみると、家族内で既に発症例があり、そこから感染したと考えられる割合が高いです。

多くは「成人→小児」への感染例が多いですが(20)、「小児→小児」「小児→成人」の感染経路もわずかながら報告されてきています(8)

小児は感染しにくい?

上述の通り小児の感染者数の割合は低めですが、感染のしやすさは成人とそれほど変わらないという報告が報告されていました(21)。

一方で、4月と6月にこれを覆すような報告があります(22)。中国(22)やイスラエル(23)で行われた感染者の家族内コホート研究によると、二次感染のしやすさは年齢によって異なるようです。

中国(22)の報告によると、配偶者の方が(27.8% vs. 17.3%)、発症者が発熱している方が(19.2% vs. 13.4%)二次感染率は高かったようです。一方で、咳の有無は二次感染率にあまり影響していないようです(15.7% vs. 16.7%)。

発症者の症状が出たタイミングに隔離をしていた場合(マスク着用・食事を共有しない・別室で過ごす)の二次感染率は0%でしたが、そうでない場合は18.3%と大きな違いがあったようです。

潜伏期間

潜伏期間は「ウイルスに感染してから症状が出現するまでの期間」を意味します。小児の報告例は非常に少ないですが、2〜10日程度と推定されています。(13)

排泄期間

ウイルスの排泄期間は、症状の有無とはあまり関係がなく、鼻腔や便から長期間にわたって検出されています。

例えば、咽頭・鼻腔からの排泄は7〜23日の範囲で報告されています。(13)(15)

便に関しては、10日から30日以上の範囲で報告された折、長期間にわたって排泄されているのが分かっています(15)。また、一度、咽頭・鼻腔PCRが陰性となったとしても、4〜10日後から糞便のPCRで陽性が確認された報告もあり(24)、糞口感染も経路の1つとして疑われています(25)。

ただし、これらの期間は、あくまでRT-PCR検査で検出された期間が示されています。この検査では、死滅したウイルスの断片も拾ってしまうため、実際に上述の期間で感染性があるのかは不明です。

ウイルスの生存期間は?

NEJMから、ウイルスの生存期間を調査したデータが報告されています。(26)

室温21〜23℃、湿度40%に管理された環境下で実験が行われました。

データは上の通りでして、飛沫・銅は3〜4時間ほどで生きたウイルスが検出されないレベルになりました。ダンボールは24時間ほど、ステンレス・プラスチックはさらに長く、72時間ほど検出されています。

半減期をまとめたデータは以下の通りです。

銅や飛沫は1時間前後、段ボールは3.5時間、ステンレスやプラスチックでは6〜7時間でした。

このように、環境によってウイルスの生存時間や半減期は大きく異なるようです。

他のコロナウイルスからの生存期間の推察

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)以外のコロナウイルスにおいて、異なる環境でのウイルスの生存時間を検証した研究のシステマティック・レビューもあります。(27)

ヒトに感染するコロナウイルスには、風邪の原因ウイルスであるヒトコロナウイルス(HcoV)が4種類(229E、OC43、NL63、HKU1)、2002年に中国の広東省で流行した重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV)、サウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)があります。また、豚に感染する伝染性胃腸炎コロナウイルス (TGEV)、マウスに感染するマウス肝炎コロナウイルス(MCV)など、動物に感染するコロナウイルスもあります。

これらのウイルスを使用して、異なる環境下で、コロナウイルスの生存時間を確認しています。

傾向として、温度が高いほどウイルスの生存期間が短く、温度が低いほど長く生存しているように見えます。

無症状でもウイルスは拡散する?

Annals of Internal Medicineで報告された文献(28)では、無症状で入院となった6ヶ月児の周囲や、15分間接触した医療従事者からウイルスが検出されるかを検討しています。


(文献17)

乳児のベッド(E1)、その周囲(E2)、1m離れたテーブル(E3)からは、新型コロナウイルスが検出されました。一方で、乳児と15分間同室で過ごした医療従事者のフェイスシールド(S1)、N95マスク(S2)、ガウン(S3)からはウイルスは検出されなかったようです。

「症状がないのになぜ?」と疑問に思われる方も多いかもしれませんが、著者らは、乳児の唾液(よだれや啼泣に伴う分泌物、哺乳瓶やミルクの缶)や糞便(オムツなど)を介して広がったと推測しています。

新型コロナウイルス感染症の症状

新型コロナウイルス感染症の症状の過去の報告をまとめた一覧表は以下の通りです。3〜4月に行われたシステマティックレビュー(2,9)と、私が個人的に検索してきた論文の結果を合わせています。(症例数の少ない報告[特に N < 10]は除外しました)

中国のデータ

小児における新型コロナウイルス感染症ですが、発熱と乾いた咳が主な症状のようです。鼻汁や鼻閉といった鼻の症状は比較的少ない傾向にあります。また、嘔吐・下痢などを認める症状も一部認めています。

また、全体の10%くらいは無症状で経過しているようです。

基本的には軽症で長くても1〜2週間程度で自然軽快することが多いようですが、一部で肺炎になり、さらに重症化することがあるようで、注意が必要です。

1歳未満のみの報告(イタリアとSRも入れました)はこちらになります:

1歳未満に対象を絞った報告は少ないですが、1歳以上の小児と似たような傾向にあり、発熱と咳が主な症状のようです。イタリアからまとまった報告が出て、(10)無症状の割合は20%くらいと推定されているようです。

欧米のデータは?

中国以外の報告も見てみましょう。

スペインの報告によると、喘息発作を起こした症例が5%(N=2)、インフルエンザBとの共感染は5%(N=2)だったようです(37)。

検査の特徴は?

血液検査の特徴

血液検査の結果をまとめた表は以下の通りです。既報のシステマティック・レビュー(41)を参考に、さらに個人的に調べたデータを追加して作成しました。1〜2例の症例報告は除外しています。

新型コロナウイルス感染症に特徴的な血液検査結果はなさそうで、通常のウイルス感染症でよく見る結果と思います。白血球は正常範囲が多く、CRPは正常範囲か上昇があっても軽度のものが多かったです。LDHが3割ほどで上昇していたようです。

一方で、6月にJAMA pediatricsに報告(40)されたNYの研究によると、重症と判断された患者はCRPやProcalcitoninの値が高い傾向にあったようです。

CT所見の特徴

小児は全体的に軽症例・無症状者が多いためか、CTで異常所見を認めない症例は3割前後のようです。

新生児のデータは?

3月上旬までは、新型コロナウイルスに感染した妊婦から出生する新生児で、感染する例はいませんでした。しかし、その後、徐々に新生児の感染例が報告されつつあります。システマティック・レビューも出版されており、羊水・臍帯血・母乳・胎盤からの検出は今のところはなさそうですが(53)、個々の研究との索引が非常に曖昧で質の低いレビューと私は考えています。

垂直感染の可能性について、6月にもシステマティックレビューが報告されています。この報告によると、報告された13の論文の310例中、明らかな垂直感染を認めた例はいなかったようです(0% [95%CI, 0〜1.2%])(54)。

小規模ながら、分娩方式と感染リスクを比較した研究もあります。

サンプル数が少ないので、この調査だけで経膣分娩が、新生児への感染のリスク上昇になると言い切るのは難しいでしょう。

経膣分娩の場合、42%(10/24)が母乳栄養をしています。母乳栄養を行う場合、母にマスク着用を基本方針としていたようです。しかし、2名の経産婦は分娩後に新型コロナウイルス感染が判明したため、最初はマスクを着用していなかったようです。このためか、この2名の新生児は、新型コロナウイルスに感染してしまったようです。

経膣分娩で上述のテーブルによると、母乳から新型コロナウイルスが検出されたケースは、私の知る限りではいないようです。賛否両論あるかもしれませんが、母親にマスク着用・手洗い実施など配慮した上であれば、母乳を実施するのは選択肢の1つでしょう。

 

PCR検査は鼻腔・咽頭からがよい?頰からがよい?

とても小規模な研究になりますが、シンガポールの11名の検体を利用した報告があります。鼻腔・咽頭vs. 頰の粘膜から採取した場合のウイルスの検出率を比較しています。

頰(と唾液)からの採取より、鼻咽頭からの採取のほうが検出率は高い印象です。

致死率と重症化の割合

致死率

中国のCDCからの最初(2/11)に報告された致死率は以下の通りでした 。(55)

2/11時点では19歳未満の小児の感染者数は965名で、死亡したのは10代で1名のみでした。高齢者と比較して、小児が死亡する可能性はかなり低いです。

 

中国以外ですと、アメリカ・イギリス・イタリア・ドイツ・スペイン・フランス・韓国の7カ国のデータ(56)もあります。この7カ国で新型コロナウイルスの小児の感染者は42826名、死亡者数は44名のようです。致死率は0.10% [95%CI, 0.07%〜0.13%]と推定されています。

重症化の割合(武漢)

こちらは後に報告された小児の入院患者における重症化の割合です(致死率ではありません)。(29)

入院患者の重症化の割合は、小児全体で5.8%でした。

年齢層別にみると、1歳未満は10.6%、1〜5歳は7.3%、6〜10歳は4.2%、11〜15歳は4.1%、15歳以上は3.0%です。

年齢が低いほど重症化しやすい傾向は、他のウイルス感染症(インフルエンザやRSウイルスなど)とも類似しており、小児特有の現象でしょう。

ただし、この「重症の割合」の解釈には注意が必要です。対象となったのは、「入院した患者」であり、一般の母集団からサンプルされたデータではありません。このため、小児の感染者全員のうち重症化する割合は、この数値よりかなり低いと考えられます。逆に言うと、ここに報告された重症化の割合は、やや過剰に推定されていると思われます。

さらに、この論文では「疑い症例」も数多く含まれています。つまり、PCRなどでSARS-CoV-2未確定のものが多く含まれています。さらに、他の感染症の否定もどの程度行われていたかも不明です。

重症化のデータ

アメリカ

4月にアメリカから報告されたデータ(7)では、新型コロナウイルスと診断された小児745例のうち、入院例・ICU入室例の分布を報告しています。(7)

小児において、は重症化のリスクは1歳未満の乳児が高く、5%ほどです。その他の年齢については、1〜3%前後のようです。

5月にEuropean Journal of Pediatricsに報告されたシステマティックレビュー(19)によると、重症化の割合は1歳以上では2%(最重症は0.7%)、1歳未満では12%と推定されています。

3/14〜4/10までのアメリカ・カナダでPICUに入室した48例の報告では、年齢分布は以下の通りでした:

重症化の症例は、1歳未満がやや多い傾向にあるようですね。

イタリア

イタリアにおいても大規模な調査が行われ、類似の報告がされています。(10)

日本

日本では4/29時点で、10歳未満において重症化率は0.4%(1/229)、10代においては0.3%(1/332)と報告されています(東洋経済ONLINEを参照:現在は、年齢別の重症者数の記載がなくなりました)。

死亡者数と致死率に関しては、7/20日時点で、10歳未満では0%(0/409)、10代では0% (0/655)と報告されています。

 

基礎疾患の有無と入院・重症化について

基礎疾患の有無と重症化についても分析したデータがあります。

アメリカ編1

アメリカからのデータ(7)になりますが、基礎疾患の有無がわかっている感染者345名のうち、80名(23%)は少なくとも1つの基礎疾患がありました。基礎疾患で多かったのは、慢性肺疾患(喘息を含む)が40例、心血管疾患が25例、免疫抑制状態が10例でした。

入院の有無と基礎疾患の両方が分かっている294名のデータは以下の通りです:

診断が確定した745例全例のうち、ICU入室が必要なほどの重症例は6例(0.8% [95%CI, 0.3%〜1.7%])、死亡例は3例と報告されています(0.4%[95%CI, 0.1%〜1.2%])。

アメリカ編2

3/14〜4/10のアメリカ・カナダにおいてPICUに入室例(N = 48)の報告(58)によると、免疫抑制・悪性腫瘍が11例、肥満が7例、糖尿病が4例、けいれんが3例、先天性心疾患は3例、鎌状赤血球症が2例、慢性肺疾患が2例、先天性の奇形が2例でした。

一方で、PICUに入室した例で、基礎疾患がない小児は8例(17%)だったようです。

アメリカ編3

3/14〜4/15のアメリカ・NYの小児病院からの報告(39)があります。

ICU入室患者においては(N = 13)、肥満が3例、喘息が3例、けいれんが3例、2型糖尿病が2例、免疫抑制状態が1例、悪性腫瘍が1例、心疾患が1例と報告されています。入室理由はDKA(3例)と肺炎・急性呼吸不全(10例)のようです。

イタリア編

イタリアからの報告によると、新型コロナウイルスの診断がされた小児100名のうち27名が基礎疾患を有していました(38)。

嚢胞線維症が5名、神経疾患が4名、血液疾患が4名、早産児が3名、心疾患が2名、免疫疾患が2名、腫瘍が2名、代謝疾患が1名、症候群が4名でした。

複数の国々

3/16に先進国32施設を中心に行われたサーベイもあります(59)。こちらの研究では、抗がん剤の治療を受けている小児約1万人を対象に調査をしたところ、200人が既に新型コロナウイルスのPCR検査を受け、そのうち8名が陽性だったようです。一方で、この調査では重症例はおらず、無症状〜軽症ばかりでした。

アメリカ編4

6月にJAMA pediatricsから報告(40)されたNYの単施設研究でも、基礎疾患と重症化のリスクを比較しています。

サンプル数が非常に少ないですが、重症例は基礎疾患を有する割合は高い傾向にありそうです(特に肥満)。

重症例の分析

重症となった8例を分析した報告もあります。(60)

年齢の内訳は、1歳未満が2名、1〜5歳が2名、6〜10歳が1名、11〜15歳が3名でした。

重症化した症例全員が多呼吸や呼吸苦といった、気道症状を認めていました。咳や発熱も75%で認めていたようです。また、CTを撮影すると、異常所見は100%で認めており、すりガラス陰影は87.5%で認めていたようです。

ICU入室が必要であった最重症の症例報告

こちらは前回からは新規の情報をつかめず、アップデートはできていません。

症例報告 : ICU入室が必要だった症例

1) 1歳1ヶ月:

先天性水腎症のある小児が、6日間の嘔吐と下痢で受診した。その後、容態は悪化し、ARDS・ショック・急性腎不全となり、気管挿管・人工呼吸・血液浄化療法を要した。入院6日目より徐々に改善、10日目に抜管・人工呼吸器の離脱に成功し退院した。

入院期間中に繰り返しPCR検査を行ったところ、新型コロナウイルス陽性が確認された。

参考文献:(16,36,60,61)

2) 新生児

先天性心疾患のある新生児が重症化したとのこと。死亡はしていない?詳細は不明。

参考文献:(36)

3) 8歳

白血病(ALL)のある8歳小児が重症化したと報告あり。詳細は不明。

その他:参考文献:(16)(60)

4) 生後10ヶ月

生後10ヶ月の小児が、入院経過中に腸重積・多臓器不全・ショック状態となった。入院4週間で死亡となった。

参考文献:(16)(60)

5) 13歳

特に基礎疾患のない13歳小児が重症化し、ICUに入室。論文が報告された時点では、まだICUに入室して治療を受けているとのこと。

参考文献:(60)

6) 14歳男児

最初の死亡例と推測されている。詳細は不明。

参考文献:(2)(29)

7) 14歳男児

重度の肥満があり、重症化したと記載あり(中国・武漢小児病院からの報告(57))

アメリカからの報告

3/18までのアメリカからの報告(6)になりますが、123人の小児が感染し、入院率は1.6〜2.5%、ICUは0名でした。

しかし、この報告の後に、イリノイ州のシカゴに在住していた1歳未満の乳児の死亡例が報道されています。また、コネクチカット州の生後7週間の乳児が、意識がない状態で病院に搬送され死亡が確認されたようです。

5月のJAMA Pediatricsからの報告(58)によると、2020年3/14〜4/10の間に北米のPICUに入室した小児のうち2名が死亡しています。

5月のJournal of Pediatricsからの報告でも(39)NYの小児病院において1例死亡例が報告されており、11歳で悪性腫瘍の多発転移のある小児(11歳)が、PICUに入室・挿管となりましたが、家族が延命治療を希望しないこともあり、入室5日目に死亡しています。

最新の情報は以下で確認↓↓

https://data.cdc.gov/NCHS/Provisional-COVID-19-Death-Counts-by-Sex-Age-and-S/9bhg-hcku

欧州編

欧州では、ベルギーで12歳の少女の死亡例が報告されています。3日間の熱が続いた後、急に状態が悪化したとされています。また、イギリスでも13歳少年、21歳女性の死亡が報道されています。

フランスのパリの単施設から新型コロナウイルス感染に関連して死亡した5例(62)の経過もあります。

症例1:16歳女児

既往歴のない16歳女児が1週間の咳と発熱後に呼吸窮迫と低酸素症を呈した。

CT所見は新型コロナウイルス感染に典型的であり、 鼻咽頭スワブPCRにより確認した。

患者は呼吸窮迫発症の24時間後にPICUに入院した。

入院6時間以内に、侵襲的機械的換気と心肺蘇生の開始にもかかわらず、難治性低酸素症につながる急速な呼吸悪化を観察した。

症例2:16歳男児

既往歴のない16歳男児が昏迷とGCS 11点を伴う無菌性髄膜炎を呈した。

鼻咽頭スワブで新型コロナウイルス(SARS-CoV-2 PCR )陽性でしたが、呼吸器症状した。

海綿静脈洞血栓症を伴う蝶形骨洞炎がMRIで同定された。

血液培養ではFusobacterium necrophorumとStreptococcus constellatusが陽性であった。

外科的ドレナージ、抗生物質および抗凝固療法にも関わらず、左中大脳動脈卒中と関連した右片麻痺が4日目に生じ、続いて7日目に重度の意識レベルの悪化が生じ、昏睡を生じた。

昏睡は、全ての脳血管の進行性狭窄および脳虚血と関係した、難治性で致死的な頭蓋内高血圧の結果であった。

患者は脳死と判断され、PICU滞在17日目に死亡した。

症例3:6歳女児

既往歴のない6歳女児が発熱、呼吸窮迫、昏迷、低血圧性ショックを呈した。

患者はPICU入院の14日前に水痘を呈した。

血行動態不全は心エコーおよび心筋炎と血管麻痺と関連していた。SARS‐CoV‐2 RT‐PCR (気管吸引物)の結果は陽性であった。

患者はStaphylococcus aureusが肺、血液および脳脊髄液を伴う敗血症性ショックを発症した。患者は適切な抗生物質と静脈内免疫グロブリン療法を受けた。一過性の改善後、患者は壊死性肺炎、難治性低酸素血症、および心膜炎を発症した。

心膜液中にSARS‐CoV‐2が同定された。患者はECMOを受け、14日目に大量の脳出血に関連した急性神経学的悪化と脳死があった。

PICU入室15日目に死亡した。

症例4:4歳男児

急性リンパ芽球性白血病の難治性再発に対して化学療法を受けた4歳男児。入院中、患者は両側性肺炎による咳と急速な呼吸困難を発症した。

SARS-CoV-2を鼻咽頭スワブおよび血液検体からPCR法で同定し、ヒドロキシクロロキンおよびインターロイキン6受容体拮抗薬を投与した後、インターロイキン1受容体拮抗薬を投与したところ肝毒性が生じた。

患者は最初に標準酸素療法(鼻カニューレ)を必要とし、一過性に改善した。

10日目に急性呼吸窮迫症候群に進行する急速な呼吸悪化があった。患者は挿管されたが、難治性低酸素血症と多臓器不全を発症した。

別の病原体は同定されず、SARS‐CoV‐2は気管吸引物中に見出された。

患者はPICU滞在の14日目に死亡した。

症例5:17歳女児

てんかんおよび重大な新生児脳症の病歴のある17歳の少女は、両側肺炎と関係した発熱を示す呼吸困難のため来院した。

RT-PCR法によりSARS-CoV-2は鼻咽頭スワブで同定され、非侵襲的人工呼吸を施行した。しかし、基礎疾患が非常に重篤であったため治療中止を決定したため挿管は行わなかった。

患者はPICU滞在9日目に死亡した。

 

治療の選択肢

この記事を執筆時点(7/20)では、小児においてランダム化比較試験で有効性を示唆された薬剤の報告はありません。過去の症例報告・症例集積とシステマティック・レビューから(2)、以下の治療が主に中国では行われてきたようです(推奨ではありません)。

全身状態の管理

  • 酸素投与
  • 吸入
  • 適切な栄養・水分・電解質
  • 解熱剤
  • 細菌感染の合併が疑われれば抗菌薬
  • 昇圧剤
  • 輸血
  • 血漿交換
  • 血液浄化
  • 人工呼吸サポート
  • ECMO

経験的に行われてきた新型コロナウイルスに対する治療

  • インターフェロンα
  • Lopinavir/Litonavir
  • IL-6阻害薬
  • Arbidol
  • Oseltamivirなど抗インフルエンザ薬
  • Ribaivrin
  • ステロイド
  • 免疫グロブリン
  • 漢方

現状ではこれらの治療法の有効性は確認されておらず、質の高いRCTなどの実施が望まれます。(63)

Systematic review

2020年5月のsystematic reviewによると、全体での治療戦略(N = 1402)は以下の通りでした:

  • 対症療法のみ:2%
  • 抗ウイルス薬:4%
  • 抗菌薬:3%
  • IVIG: 5.2%
  • ステロイド:8%
  • インターフェロン:5%

中国や欧米での治療戦略

中国と北米において、重症例の治療戦略は以下の通りでした:

小児に感染者数や重症な症例数が少ない理由はなぜか?

「小児に感染者数が少ない、重症化する例が少ない」はこれまでのデータで示されていますが、その明確な理由は分かっていません。あくまで推測になりますが、複数研究者が考察を述べています。

台湾の小児科医らの論考

例えば台湾の小児科医・研究者らが投稿した論文によると、(66)2つの見解が述べられています。

1. 行動の違い

1つは、成人と比較して小児は行動範囲が狭いため、ウイルスに接触する機会が少ないことが原因として考えられます。つまり、家庭で過ごす時間が多かったため、病原体や病気の患者にさらされる機会が少なかっただけかもしれません。これが本当であったら、小児が根本的にウイルスに感染しづらいわけではなく、休校していた学校を再開した場合に、感染者が小児で増加する可能性があります。

2. 本質的に感染しづらい?

2つ目は、小児は本質的に感染しづらい、あるいは感染しても悪化しづらい可能性です。一般的に小児(特に乳幼児・新生児)は感染症に弱いですが、全ての病原体で等しく弱いわけではありません。例えば、風疹は成人の方が全身症状は出やすい傾向にあります。2002年に中国で発生したSARSに関しても、基礎疾患のある高齢者の致死率は50%程度でしたが、小児は0%でした。

新型コロナウイルスで考えられているのは、アンジオテンシン変換酵素II(ACE2)との関連です。ACE2は、SARS-CoVの細胞受容体として知られています。(67)新型コロナウイルス(2019-nCoV)は、かつてのSARS-CoVといくつかのアミノ酸配列は類似しています。このため、ウイルスはACE2を受容体として利用できる可能性がある。

最近の報告によると、ACE2も2019-nCoVの細胞受容体である可能性が高いことが示唆されています。(68,69)小児において、ACE2の成熟度や機能(例:結合能)は成人よりも低い可能性があります。このため、小児は新型コロナウイルスに対して感受性が低いとも推測されています。(70)

 

学校閉鎖は感染拡大防止に有効なのか?

新型コロナウイルスの感染拡大のスピード遅らせる、感染者数を減らすなどを目的として、中国や日本、アメリカだけでなく、世界的に学校閉鎖が行われました。この有効性を検証したシステマティックレビューがあります。(71)

学校閉鎖をするメリットはあったのか?

このレビューによると、学校閉鎖をするメリットですが、以下の点が考えられます:

  • ヒトからヒトへの感染を減らせる
  • 感染者数や死亡者数を減らせるかもしれない
  • 流行のピークを遅らせるかもしれない

根拠となるモデルからの結果は?

これらの根拠は、過去のインフルエンザにおいて行われた学校閉鎖の効果を元に考えられているようです。例えば、インフルエンザの流行早期に学校閉鎖をした場合、流行のピークが30%ほど減り、ピークが生じるタイミングが16日遅らせることができたと報告されています。

一方で、ヒトからヒトへの感染に関する効果はばらつきが大きく、1〜50%程度の減少と推定値は広いです(49)。この理由として、学校閉鎖をしたとして、学校以外の場所で子供同士が会うことが挙げられています。特に、保護者が学校閉鎖に対する方針に反対している場合、この傾向が強いことも分かっています。

学校閉鎖の効果が高く出るための条件は?

また、学校閉鎖による感染拡大の予防効果を高くするには、いくつかの条件が整う必要があるようです。例えば、

  • 流行の初期である
  • R0(基本再生産数)が2以下である
  • 感染者は小児で多い
  • 保護者とセットになって、自宅で過ごす

などが挙げられます。

新型コロナウイルス感染症の場合、いくつか当てはまらない条件もあり(例:感染者は成人の方が多い、R0は2以上など)、イギリスからの感染症疫学モデルを使用した報告によると(50)、今回の新型コロナウイルスに関しては、学校閉鎖だけでは合計の死亡の2〜4%ほどしか低下が見込めず、他のソーシャル・ディスタンスと比較して効果は低いとも報告されています。

香港のデータを参照

1〜3月の香港で、学校閉鎖・ソーシャルディスタンス・人々の行動変容などの複合的な効果を見た論文が、Lancet Public Healthから報告されています(74)

学校閉鎖は1/26から開始されたようで、その後1ヶ月は、実効再生産数(Rt)は2月後半まで緩やかに低下しています。

その一方で、香港においては、3月上旬にかけて感染者の流入があったようで、Rtは1前後に戻ってしまっています(*再生産数を1未満に抑えることで、感染症は収束に向かうと考えられています)。

同時期にインフルエンザが流行していたようですが、こちらも学校閉鎖とともに発症率および実効再生産数が低下しているのが分かります。

アメリカ・シアトルのデータ

2020年4月にアメリカ・シアトルの研究者らの報告(75)があります。感染症疫学モデルを用いて、流行の初期に異なる強度・年齢層に6週間のソーシャル・ディスタンスを行なった場合の感染者数の推移を推定しています。

 

学校閉鎖による副作用について

システマティックレビューに戻り、学校閉鎖の副作用についても考えてみましょう。(71)

学校閉鎖に伴う、社会的なインパクトも考慮する必要があります。

例えば、小児が家庭にいるため、少なくとも片方の保護者は自宅にいる必要が出てきます。この場合、労働生産性に影響したり、職を失うことによる経済的な損失も生じます。2010年前後の報告になりますが、国レベルでの経済的損失に関しては、UKでは12〜13週間の学校閉鎖でGDPの0.2〜1%(76)、アメリカでは8週間の学校閉鎖でGDPの3%の経済的なコストを要する(77)と考えられています。

別の問題として、医療職の方々が自宅にいる必要も出てくるため、必然的に病院でのマンパワーが低下します。

子供が自宅にいることで、勉強の機会損失が生じる、栄養のバランスが偏る、運動の機会が減るなど、身体的な影響やメンタルヘルスにも悪影響が生じかねます(後述します)。

さらに、学校閉鎖を終了し学校を再開した場合に、再度、感染が拡大する恐れもあります。

学校閉鎖に伴う、子供達の心理状況は?

中国の武漢と黄石市の小学生2330名を対象に、学校閉鎖期間中の抑うつ・不安を調査した研究があります。(78)こちらの調査によると、抑うつは22.6%、不安は18.9%の小学生で認められたようです。さらに、多変量解析で抑うつ・不安に関連する因子を検討しています。

抑うつに関しては、武漢にいる、高学年、新型コロナウイルスに対する心配が強い、悲観的であると抑うつ状態に該当する傾向にあったようです。

一方で、不安症状に関してはあまり意義のある相関は認めていないのと、楽観的でないほど不安症状のオッズが低いという、やや矛盾した結果が出ていますが、論文の著者らの説明が全くありませんでした。

こういった抑うつ・不安が平常時と比較するのは難しいですが、2013年にシンガポールから報告された結果を参照してみましょう。「小学生における抑うつや不安が、国や人種によってのばらつきはそれほどない」という強い前提条件を受け入れて比較をすると、新型コロナウイルスによる学校閉鎖で症状はやや増加しているようにも見えます。

2003年のSARS流行時の大学生を対象として、心理的なストレスの影響を見た研究があります。この研究では、SARSの関連した心理的なストレスが強いほど、主観的な健康状態が悪く、特に社会的なサポートが低い人ほどその傾向が強かったようです。(80)

孤立や孤独と小児のメンタルヘルス

小児の孤立・孤独が将来のメンタルヘルスに与える影響を検討したシステマティック・レビュー(81)も報告されています。小児期の孤立・孤独は、将来のメンタルヘルスに悪影響を与える可能性があり、女児の場合は抑うつ、男児の場合は不安を呈する傾向があるようです。また、孤立・孤独の期間が長いほど、メンタルヘルスに与える影響が大きいようです。

その他

アルコールなど消毒薬について

このデータも、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)以外のコロナウイルスにおいて、消毒剤とその濃度によって、ウイルスの感染性がなくなるまでの時間を検証したシステマティック・レビューがあります。(27)ヒトコロナウイルス(HcoV)、重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV)、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)、伝染性胃腸炎コロナウイルス (TGEV)、マウス肝炎コロナウイルス(MCV)を使用して、異なる種類・濃度の消毒剤が、ウイルスの不活化にどの程度有効かを検討しています。

主要な消毒剤、例えばアルコール(エタノール)、次亜塩素酸ナトリウム、ポピヨン・ヨード、クロルヘキシジン、過酸化水素をピックアップした表は上の通りです。

アルコールは80%以上あると、30秒くらいで十分に不活化できるようです。一方、70%付近から、徐々に結果が怪しくなっていきます。次亜塩素酸も濃度が重要で、0.05〜0.1%以上が望ましいようです。ポピヨンヨードに関しては1%、クロルヘキシジンや過酸化水素のデータは不十分な印象です。

こどもにとってマスクの着用は?

小児のマスク着用について、複数の小児科系の団体が提言(82,83)(84)をしています。

例えば、欧州小児科学会の学術誌から(85)は、「2〜3歳以上の小児も、外出時はマスクを着用が必要かもしれない」と見解が述べられています。日本小児科学会から(84)からも、「マスク着用の利点はある」かもしれない旨が記載されています。

これら理由として、小児は無症状or 軽症の感染者が多いことがわかっていますが、無症状or 軽症であっても、ウイルスを拡散させる可能性があるためと考えられています。マスクを着用することで、ウイルスの拡散予防になる可能性があります。

また、感染していない小児においては、マスクを着用することで、感染者からの咳やくしゃみによる飛沫を直接浴びない、口や鼻を直接さわらないことを介して、予防になるかもしれません。

一方で、マスクが日常的な外出時に着用した場合の予防効果のエビデンスは脆弱です。しかし、2002〜03年のSARSが流行時に、病院においても、街中においても、マスクで感染の予防効果が示唆される結果が出ています(86)。

この研究は成人で行われたもので、中国やベトナムの結果が多いため、日本の小児への一般化はやや厳しいかもしれませんが、「感染予防のためにできること」の選択肢の1つに、マスクの着用を入れてもよいでしょう。

もちろん、マスクだけでなく、手洗いをしたほうがよいですし、うがいもした方が良いです。人混みや3密をできるだけ避けることも重要です。感染予防は様々な方法をセットで行うと良いでしょう。

マスクの種類についてですが、布マスクかサージカルマスク(市販で手に入る)を、2〜3歳以上で推奨されています。2歳未満に関しては、気道が狭いため呼吸が苦しくなる可能性がある点、自分では上手に着脱できない点を考慮して、マスクの着用は推奨しない旨が記載されています(85)。

N95マスクに関しては、着脱が難しい点、フィットした場合の呼吸苦や頭痛などの副作用の点から、基本的には成人も小児も日常生活で使用すべきではないでしょう(85)。

新型コロナの流行とワクチン・予防接種

新型コロナウイルスの流行に伴い、ワクチン・乳幼児健診を控える保護者が増えているようです。確かに、感染症が流行している地域ですと、病院に受診することで新型コロナウイルスへの感染リスクの増大を恐れてのことと思います。

また、これまで集団検診を行なっていた自治体が、「3密を避ける」「ソーシャルディスタンス」のため、行えなくなっているケースもあるでしょう。

CDCからの報告による(87)と、アメリカでも類似の問題を抱えているようです。おそらく他の先進国も同様でしょう。

2019年と2020年のワクチン使用量のデータを比較すると、1月下旬から既に低下傾向を認めています。この減少トレンドは、3月の国家緊急事態宣言で拍車をかけているようです。一方で、アメリカは全く対策をとっていないわけではなく、2歳未満の乳幼児健診とワクチン接種を優先的に行う戦略をとっているようです。その成果もあってか、2歳未満に関しては、徐々にワクチン接種率は改善してきているようです。

BCGワクチンと新型コロナウイルス

BCGワクチンが新型コロナウイルス感染を予防する、その重症化を予防する、などが報道されていますが、実際のところはどうでしょうか。

5月中旬にJAMAにイスラエルの研究者から報告されています(88)。イスラエルでは、1981年までBCGワクチンはほぼ全ての新生児に行われていましたが、1982年以降はユニバーサルワクチンの対象外となったため、接種率が下がったようです。この性質を利用して、1979〜81年に生まれたグループと、1983〜1985年に生まれたグループで、新型コロナウイルス感染のリスクを比較しています。

RT-PCR検査の偽陰性について

新型コロナウイルスに関する検査の種類は、抗体、抗原、PCR検査などがありますが、初期から最も行われてきたのはRT-PCR検査でしょう。

この検査の欠点として、たとえ感染者であったとしても、症状がない時期に検査をした場合に「陰性」と出てしまうことがあります(これを偽陰性と言います)。

新型コロナウイルスの感染後の日数で、偽陰性率を検討した研究もあります。この研究では、過去に行われた7つの研究データを参考に、検査を行ったタイミングと偽陰性率を検討しています

偽陰性率が低かったのは、症状を発症してから数日後と推定されています。また、新型コロナウイルスによる症状が出現する前は偽陰性率が非常に高い傾向にありました。

こちらは検査前確率によって場合分けして、検査後確率を推定しています。新型コロナウイルスへの感染の検査前確率によって場合分けした、検査後の感染の確率を推定しています。この結果によると、特に検査前確率が高い場合(臨床的に新型コロナウイルス感染が強く疑われる場合)、感染者への曝露後早期にPCRをして陰性と出ても、感染の可能性はそれなり高いまま残っているのが分かります(89)。

まとめ

今回は2〜7月にかけて読んできた小児の新型コロナウイルスに関連した論文89本をまとめてみました。

最近は情報が増えてきたのと、私のまとめ記事以上に質の高いまとめも論文もでてきているため、そちらも参照されてください。

また、できるだけデータをもとに執筆しましたが、一人でまとめた記事ですので、数字や考え方などに偏りがある可能性があります。特に医療者の方々で参考にする場合は、かならず参考文献を読んで各自ご判断されるよう、よろしくお願いします。

第2回のアンケートが行われているようですね(〜7/26まで延長!)。連休中にお時間のある保護者・お子さんにご協力をお願いできればと思います。10分ほどで終了します。↓↓

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Dr. KIDが執筆した医学書:

小児のかぜ薬のエビデンス

小児のかぜ薬のエビデンスについて、システマティックレビューとメタ解析の結果を中心に解説しています。
また、これらの文献の読み方・考え方についても「Lecture」として解説しました。
1冊で2度美味しい本です:

小児の診療に関わる医療者に広く読んでいただければと思います。

 

小児の抗菌薬のエビデンス

こちらは、私が3年間かかわってきた小児の抗菌薬の適正使用を行なった研究から生まれた書籍です。

日本の小児において、現在の抗菌薬の使用状況の何が問題で、どのようなエビデンスを知れば、実際の診療に変化をもたらせるのかを、小児感染症のエキスパートの先生と一緒に議論しながら生まれた書籍です。

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¥3,850
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Noteもやっています

かぜ薬とホームケアのまとめnote

小児のかぜ薬とホームケアの科学的根拠

 

小児科外来でよくある質問に、科学的根拠を持って答えるnote

保護者からのよくある質問に科学的根拠で答える

 

 

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このブログ(https://www.dr-kid.net )を書いてる小児科専門医・疫学者。 小児医療の研究で、英語論文を年5〜10本執筆、査読は年30-50本。 趣味は中長期投資、旅・散策、サッカー観戦。note (https://note.mu/drkid)もやってます。