遺伝疫学

遺伝疫学からみたメンデルの法則とHardey-Weinbergの法則

今回は遺伝疫学からみた

  • メンデルの法則
  • Harfey-Weinbergの法則

について簡単に解説していこうと思います。
すでにご存知かもしれませんが、「疫学の世界ではこんな感じで活用していますよ」という点の導入になればと思います。

オススメの教科書はこちらですので、遺伝疫学に興味のある方は一読をオススメします。

メンデルの法則:Mendel’s laws of inheritance

ご存知の方も多いと思いますが、メンデルの法則(Mendel’s laws of inheritance)は、1865年にGregor Mendelによって記載されました。

遺伝疫学に非常によく関連している2つの法則は、

  1. Equal segregation (分離の法則)
  2. Independent assortment(自由組み合わせ(独立)の法則)

になります。

Equal segregation

生物が配偶子を作って子孫を残すとき、配偶子は減数分裂の過程を経て作られます。
このとき、両親から2本ある染色体の片方が分離して配偶子に入ります。

この片方が分離して配偶子に入る確率が等しいことをequal segregationと言います。

Independent assortment

独立の法則ですが、それぞれの遺伝子が次の世代に遺伝するとき、独立して遺伝することを指します。

逆に、同じ染色体上にある距離の近い遺伝子の場合、独立して次世代に遺伝しない場合があります。このことを”Linkage”と遺伝疫学では読んでおり、このLinkageを対象にした解析方法も複数あります。

ABO型の例

これらの法則を、ABO型を例に解説していきましょう。

血液型といえばABO型ですが、歴史を辿ると

  • 1900年にLandsteinerらが発見し
  • 1990年にYamamotoらが9q34(染色体の場所)が関連している

ことが報告されています。

A variantあるいはB variantのある人は、赤血球の表面にA型・B型の抗原があります。
一方、O型の人はA型やB型の抗原が赤血球の表面にはない状態を言います。
ABO型は、A型、B型、AB型、O型の4つのphenotypeですが、遺伝型(genotype)は6つあります。

ABO型でequal segregationの説明してみましょう。
例えば、AB型の親は、genotypeではABです。このAもBも同じ確率で自分の子供に遺伝することをequal segregationといいます。

また、independent assortmentは、ABO型の遺伝子のある9番染色体と、それ以外の染色体上の遺伝子は、独立して遺伝子が次世代に遺伝します。
一方で、9q34に近い位置にある遺伝子は、ABO型の遺伝と似通った遺伝の傾向があるため、linkageがある状態と言えます。

Modes of inheritance for single genes(単一遺伝子の遺伝形式)

こちらもすでにご存知の方が多いと思いますが、遺伝形式は

  • Autosomal dominant(常染色体優性遺伝)
  • Autosomal recessive(常染色体劣性遺伝)
  • X or Y linked(性染色体遺伝)

があります。
これ以外に、co-dominant (additive inheritance)という遺伝形式があります。

例えば、AOの場合、Aが優性なのでA型が表現型になります。BOもBが優性なので、B型が表現型になります。
しかし、ABの場合はAもBも等しく優性であるためAB型になります。このことを”co-dominant”といったりすることがあります。

Hardy-Weinbergの法則

こちらの法則も有名なためご存知の方もいると思いますが、少し統計学・疫学の要素を踏まえて説明していこうと思います。

まず、Hardy-Weinbergの法則ですが、1908年に統計学者のG.H. Hardyとドイツ人医師のW. Weinbergが別々に報告した法則です。

Hardy-Weinbergの法則では、

  • 現在の世代と次世代で、なぜ遺伝子の頻度が変わらないのか?
  • 優性が劣勢に置き換わらないのはなぜか?

といった点を解説していました。

Hardy-Weinberg Principleの例

単一遺伝子(Aとa)について考えてみましょう。

f(A)は、allele Aの頻度(確率)で

  • f(A) = p(0 < p < 1)

同様に、f(a)は、allele aの頻度で、

  • f(a) = q (0 < q < 1)

さらに、この遺伝子はA or aのパターンしかないので

  • p + q = 1

となります。Hardy-Weinberg Equilibrium(HWE)では、

  • f(AA) = p2
  • f(Aa) = 2pq
  • f(aa) = q2

となり、この均衡は次世代も保たれるという法則です。

HWEに必要な前提について

実はこの法則には前提がいくつか必要でして、

  1. Random mating:ランダム(任意)交配
  2. No genetic mutation:遺伝子変異なし
  3. Negligible migration:移住者は無視できる
  4. Large population size:母集団は十分に大きい
  5. No natural selection:自然選択はない

がの条件満たされる必要があります。

Test for Hardy-Weinberg Equilibrium

調べた遺伝子がHWEの分布に従っているか、統計学的に検定する方法があります。

例えば、先ほどの例でA/aという遺伝子で考えてみましょう。
この遺伝子の組み合わせの頻度が以下の通りだったとします。

  • AA = 265人
  • Aa = 66人
  • aa = 7人

まずここからf(A) = pとf(a) = qを計算する必要があります。

まず、この集団はN = 265 + 66 + 7 = 338人のため、A/aに関わる遺伝子は338 x 2 = 676個あることになります。

このため、f(A) = p = (265*2 + 66)/676 = 0.882になります。
一方で、f(a) = q = 1 – p = 0.118となります。

もしA/aの遺伝子がHWEの分布に従っているとすると、

  • f(AA) = 0.882*0.882 = 0.7779
  • f(Aa) = 2*0.882*0.118 = 0.20815
  • f(aa) = 0.118*0.118 = 0.013924

という割合になることが予測されます。

このため、AA、Aa、aaの予測人数は、

  • E(AA) = 338*0.7779 = 262.93
  • E(Aa) = 338*0.20815= 70.35
  • E(aa) = 338*0.013924= 4.706312

となります。これらの結果をchi-square tableに記載すると、

 

Observed

Expected

(O–E)2/E

AA

265

263

4/263 = 0.015

Aa

66

70.3

18.49/70.3 = 0.263

aa

7

4.7

5.29/4.7 = 1.1255

となります。最後に

X2 (df = 1) = 0.015 + 0.263 + 1.1255 = 1.4035

このP値をX2分布で計算すると、P-value = 0.25となるため、統計学的な有意差はありません。

よって、このA/aの分布はHWEに矛盾しないと判断します。

HWEに矛盾する場合

もし計測した遺伝子の分布がHWEに矛盾する場合は、前提のどれかに間違いがある可能性があります。このため、

  • Non-random mating
  • Mutation
  • Natural selection
  • Migration
  • Random genetic drift

あたりを原因として考えます。

まとめ

今回は、遺伝疫学で重要なメンデルの法則と、Herdy-Weinbergの法則について、遺伝疫学的な視点から解説してきました。

既知の方も多いかもしれませんが、疫学的な要素とリンクさせると、遺伝疫学の研究の手法が徐々に理解できると思います。

ABOUT ME
Dr-KID
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このブログ(https://www.dr-kid.net )を書いてる小児科専門医・疫学者。 小児医療の研究で、英語論文を年5〜10本執筆、査読は年30-50本。 趣味は中長期投資、旅・散策、サッカー観戦。note (https://note.mu/drkid)もやってます。